氢干预糖尿病的研究进展
摘要: 糖尿病是一组因遗传和环境因素共同作用导致的代谢性疾病，是目前全世界最常见的慢性疾病之一，严重威胁着人们的健康。氢医学处于蓬勃发展阶段，氢具有抗炎、抗氧化、抗凋亡以及调节信号通路的作用，近年来已被证实在预防和治疗包括糖尿病在内的多种疾病中发挥着作用。本文主要就氢医学的发展、氢分子的作用及其在糖尿病方面的基础研究和临床研究四个方面进行概述，以期为寻找更为有效的糖尿病辅助治疗方法提供新思路。
氢已作为一种抗氧化剂在多种疾病中应用。既往研究结果显示氢分子可显著降低IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、ICAM-1和CCL2等促炎细胞因子和趋化因子 [32]，证明氢具有抗炎作用，这是氢分子最广为人知、最显著的生物学效应之一。氢可以通过选择性地减少细胞毒性氧自由基发挥其抗氧化作用。长期给予环孢菌素A诱导的氧化应激是慢性肾毒性的主要原因，研究证明氢可以通过降低活性氧ROS和脂质过氧化物MDA的水平，增加谷胱甘肽和抗氧化物酶SOD的活性改善肾功能 [33]。近期的研究表明，氢还可以缓解心脏缺血再灌注损伤 [34] 和非酒精性脂肪肝 [35] 中的炎症和氧化应激。此外氢可通过增强内源性抗氧化酶的表达 [36]、上调Nrf2抗氧化途径 [37] 以及调节miRNA的表达 [38] 发挥其抗炎抗氧化作用。
近年来氢的抗凋亡作用也在多种动物疾病模型中得到了证明。氢的抗凋亡作用机制尚不明确，其作用可能与下述途径相关。首先氢可以通过升高Bcl-2/Bax比率(抗凋亡/促凋亡蛋白)，降低caspase-8、caspase-9和caspase-3表达，改善外源性和内源性途径的原位凋亡 [39]；其次氢可减弱TNF受体1的作用，减少TNF-α导致其激活死亡结构域，进而减轻外源性细胞凋亡；氢也可以通过对线粒体的保护作用发挥其抗凋亡作用 [40]。
近年来，越来越多的研究一直在探索氢对信号转导途径的调节作用。一些已发表的研究结果显示氢分子具有调节信号通路的功能，对信号转导发挥多重作用。在这些研究中给予氢干预后发现其结果中发生改变的基因46.5%属于参与信号通路的基因，表明氢可能通过改变丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(Akt)等信号通路基因发挥其生物学效应 [41] [42] [43] [44]。
目前有关氢对糖尿病的基础研究有很多。这些研究发现，氢在糖尿病的血糖控制及其并发症的治疗中显示出较好的干预效果。王琦金 [4] 等研究发现，对大鼠糖尿病模型注射饱和氢生理盐水后，可降低MDA水平，提高抗氧化物SOD和GSH水平，其胰岛素敏感性、血糖和血脂水平改善效果显著；并且其治疗效果优于吡格列酮。2018年，张晓龙 [5] 等通过对2型糖尿病模型小鼠皮下注射氢气这一新型给药途径发现干预后小鼠血清葡萄糖、胰岛素、低密度脂蛋白和甘油三酯水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性均得到改善。Shirahata [6] 等给与2型糖尿病小鼠饮用含有大量氢的电解还原水发现给氢干预后葡萄糖摄取信号转导通路激活，并刺激葡萄糖摄取进入L6肌管，2型糖尿病模型小鼠的血糖水平和糖耐量受损显著改善。
糖尿病并发症包括急性并发症、慢性并发症、感染以及低血糖症。目前已发表的关于氢干预糖尿病并发症的文献主要集中于对慢性并发症的干预，其中糖尿病微血管病变主要包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等，是糖尿病的特异性并发症，糖尿病视网膜病变是糖尿病人群失明的主要原因。张晓龙 [5] 等研究发现，对2型糖尿病肾病小鼠皮下注射氢，其尿量、尿蛋白和β2-微球蛋白和肾纤维化显著降低，说明氢可显著改善糖尿病肾病的相关预后。在糖尿病视网膜病变的治疗中氢可因其抗炎抗氧化作用发挥着作用。研究发现，氢可以抑制蛋白酶的活性，减少视网膜凋亡，降低血管通透性，也能显著减弱糖尿病视网膜病变引起的视网膜实质增厚 [7]；另一方面氢可以抑制氧化应激，增加抗氧化酶活性进而治疗糖尿病大鼠视网膜病变 [8]。并且细胞实验也证明miRNA参与调节炎症反应，miRNA-9、miRNA-21、miRNA-146和miRNA-155等与TLR4炎症信号通路有关，氢可以下调miRNA-9和miRNA-21，减少TLR4炎症信号通路中的Myd88和IKKβ蛋白的表达实现对糖尿病视网膜病变的治疗 [9]。同时，氢对糖尿病的其他并发症，如视糖尿病神经病变 [10] [11]、勃起功能障碍 [12]、心功能受损 [13]、骨丢失 [14] 等有较好的改善作用。
近十几年来，氢医学正在蓬勃发展并逐渐成为一个相对热门的研究领域。以往研究显示氢具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、调节信号通路的作用，并且凭借着其扩散性强、选择性高以及生物安全性好的特征，已应用于糖尿病的相关研究中，并取得了一定的研究成果。但这些研究仅局限于对糖尿病预防和治疗效果的观察层面，尚未发现氢分子的具体作用机制。另外这些研究大多为基础研究，缺乏高质量的临床研究，因此我们需开展高质量大样本的临床研究以期对氢的生物学作用有更深入的认识，并为氢在糖尿病治疗方面的进一步研究提供可靠证据
